“FDA不會向中國藥企關上門，只是中國創新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規則’”。近日，榮昌生物首席醫學官、原國家藥監局首席科學家何如意博士就中國創新藥出海相關問題分享經驗。

2022年，已經是何如意回國第6個年頭。2月11日凌晨1點多（北京時間），何如意一直沒有入睡，他在關注美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會對信達PD-1的新藥上市申請進行投票表決——這一環節他曾無比熟悉。

和他一樣沒有入睡的、顯示在直播頁面上有大約4萬人，其中絕大多數是中國制藥界從業人員。他們共同關心的問題是：三期臨床數據都來自中國的創新藥，在FDA是否能獲批？在美國市場上，已有相同靶點、相同適應癥的藥品是否順利上市？……

最終的結果令許多人沮喪：FDA需要信達PD-1上市前補充額外臨床試驗——這意味著，信達PD-1在美國的上市之旅還需要數千萬美金、4-5年的時間成本。第二天，有人得出“FDA向中國藥企關閉大門”的悲觀結論。

但曾經在FDA參與臨床審評審批工作17年的何如意，對同一個結果，卻不那么悲觀：“FDA不會向中國藥企關上門，只是中國創新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規則’”。

2020年，何如意的身份是一家中國創新藥公司的首席醫學官，代表公司在華盛頓搭建了一支“創新藥出海”的團隊。團隊的所在地，距離他在馬里蘭的家只有十幾公里，離他工作多年的FDA、工作八年的NIH（美國國立衛生研究院）距離也不過十幾公里。

他參與的這家公司，名叫榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司。榮昌生物是2008年由傳統藥企榮昌制藥和海歸專家房健民博士合資建立的生物創新藥公司，現任董事長是王威東，一名極其熟悉中國政商環境的企業家；房博士任CEO。

2021年8月，榮昌生物成為創新藥出海領域的一支黑馬，以26億美金的高價，將ADC新藥的大部分海外市場的開發和商業化權益，授權給了西雅圖基因。

26億美金，是任意一家本土主流PD-1近10年的銷售額，是很多器械賽道的市場總量，也已經是很多港股和科創上市公司的總市值。在這場交易中，對推進談判至關重要的是，榮昌生物ADC獲得美國FDA “突破性療法認定”，對此，何如意功不可沒。

1999年至2016年，是世界生物制藥領域的黃金發展期。2001年抗癌靶向藥格列衛的誕生，開啟了癌癥治療的創新藥時代。這段時間，也是何如意在FDA的工作的17年。FDA藥物的多個評審指南，包括如何評價藥物引起肝損傷準則，就是由何如意及其團隊逐筆寫就。隨后，這些準則不僅成為美國制藥界遵循的金科玉律，也成為其他國家制定藥品評審標準的必要參考。

何如意判斷，中國的醫藥產業已積累足夠的產業經驗、海歸人才，一旦政策破局，找清方向，一定能出現一個醫藥產業的傳奇時代。

2016年，何如意回到中國擔任國家食藥總局藥審中心的首席科學家，將代表生物制藥領域最高標準的美國FDA的準則，帶進中國。

在過去五年，中國制藥業極快地復制了歐美創新藥領域的繁榮，也更快地復制了“周期”。美國從20世紀初，生物制藥領域在資本市場上遭遇的幾次繁華和泡沫，幻滅和重生的場景，開始在中國上演。2021年下半年，中國多家Biotech遭遇IPO破發、股價大跌；已上市的me-too藥扎堆，pd-1內卷。

創新藥出海，此時成為有實力的中國創新藥公司的不二選擇。而商保支付比較成熟、可以為創新藥支付高價的美國市場，成為出海創新藥公司的首選。一開始即立足于全球化的百濟神州等公司出海之途比較順利，但一些并不熟悉國外創新藥評審規則和臨床試驗環境的公司，卻在設計方案時出了差錯，付出高額成本，最終臨床試驗出海失敗。

參與中國創新藥出海，成為何如意既擅長，又有挑戰的新領域。2020年，何如意加入榮昌生物擔任首席醫學官，開始為榮昌的幾款創新藥出海到美國做臨床方案設計。

此時，或許在他看來，中國的生物制藥真正的故事才剛剛開始。

投資拓寬視野，參與藥品上市更有挑戰

記者：離開國家藥監局之后，你的下一站是在投資平臺擔任醫藥健康的首席科學家，為什么會選擇投資領域？

何如意：投資會在一個更大的視野下了解國內外新藥研發行業、醫療器械領域和大健康領域，看一下那些最優秀的人都在做什么。對我了解行業的動態發展，有很大的幫助。

我很喜歡國投創新、國投招商這個平臺，它不僅僅是一個商業投資機構。作為國家主導的產業基金，它有產業引導的責任感。首先，投資的大方向要符合國家政策，符合國家主導的產業發展方向。例如，國投努力幫助中國傳統企業轉型升級，重倉了四環藥業的軒竹及科倫藥業的博泰生物。

作為投資機構，它需要回報；但回報不是它唯一的目的。

記者：做投資和藥品審評專家最大的區別是什么？

何如意：其實挺相似的，看一個項目像評估一個藥品一樣，需要做許多評估。做評審專家決定是批與不批；投資是決定投與不投。

投資的決定，相對輕松：一家不投，還有其他基金投；但審批藥品，需要權衡很多因素。

記者：但一個藥品，批和不批的規則是看臨床數據的，比較確定。投資，如果要等到數據全出來，一定會錯過很多項目。很多Biotech在臨床試驗前就拿到融資了，兩個賽道還是有區別的吧？

何如意：投資人和創業者的關系，就像一起坐車。投資人可以選擇和研發者一站站的坐下去，直到藥品是否能夠上市的終點站。但投資人也可以中途下車，看到哪一站風景好了，就下車。

投資的原始驅動是回報，這個回報不一定等到藥品上市，在藥品的研發階段就可以得到。一個創業團隊，剛成立只有一個idea時可能估值只有1個億，拿到了IND估值漲到5個億了，進入二期臨床試驗時，就是20個億了。如果一個投資人臨床前投，就算只到IND“下車“，也賺了5倍。

但研發者不一樣，他是一定要坐車到終點的人，他的腦海中想的全是批與不批：如果產品最終上不了市，所有投入都化為烏有，所有后果都是還沒下車的投資人和創業者一起承擔的。

所以，投早期項目，評估的不僅僅是各種數據，要看準賽道，看準團隊。

記者：雖然投的越早，賺錢的可能性越大；但如果一個最終能成功上市的藥，早期進入并堅持到最后的投資人會是更大的贏家。投資一個新藥，進出的時機很重要。作為新藥評審專家，你的專業背景，能從一個藥品研發的早期預判它是否能上市的可能性嗎？

何如意：其實這個不難，很多人把新藥投資看成開盲盒一樣神秘。

只要把過去二三十年所有藥品臨床試驗的結果做一個總結：哪類藥從一期進入了二期？它的適應癥是什么？每類藥的成功從一期到二期，二期到三期到上市的比率是多少？這些數據都是公開信息，看完這些，腦海中就會形成一個清晰的投資邏輯。可以大致判斷成功的機率，判斷何時“上車”，何時“下車”。

記者：但這種投資邏輯也可能是產生泡沫的原因，也扭曲了產業發展的規律。而你過去三十多年的職業生涯，都是在一次新藥研發九死一生旅途的終點站上。

何如意：投資開拓我的眼界。

我本人是臨床醫生，在NIH時一直做臨床試驗的設計。后來又參與新藥的審評。一個新藥能成功通過評審上市，是我愿意看到的場景。

過去5年，中國創新藥發展很快，現在在中國做創新藥的一個出路和趨勢是出海。

創新藥出海沒有想象的那么簡單

記者：所以參與中國創新藥出海，是符合你的價值判斷，也可以施展你專業強項的一個選擇？

何如意：是的。我加入榮昌生物時，臨床進展最快的2款藥物是泰它西普(RC18)和ADC藥物維迪西妥單抗 (RC48)。其中泰它西普是自身免疫類疾病紅斑狼瘡的first-in-class的藥，維迪西妥單抗是腫瘤治療的藥品。

目前，泰它西普已完成多次與美國FDA的溝通討論，包括end of phase II meeting(確證性臨床前會議)，三期臨床方案討論等，獲得了FDA進行國際多中心多區域確證性三期臨床試驗（IND）許可，目前正在全球二十幾個國家和地區啟動臨床試驗。維迪西妥單抗也與美國FDA進行了多次溝通，并獲得了美國FDA突破性療法認定。目前，與西雅圖基因一起推進美國臨床試驗。再有，大家都知道了，2款藥去年在中國都獲得了國家藥監局批準，成功上市了。

記者：對藥企來說，一款藥如果獲得美國FDA的批準，意味著得到全球市場的準入門票。2015年自國家食藥監局（CFDA）發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》后，中國的臨床試驗數據得到了國際的認同；2017年中國又加入了ICH（國際人用藥品注冊技術協調會），有利于在全球同步注冊藥品，那么中國創新藥去美國注冊，會變容易嗎？

何如意：是的，（中國藥品臨床試驗可靠性得到認同）中國創新藥出海的基礎已經有了，中、美、日、歐盟的GMP要求、GCP規范和ICH指南都一致，為中國企業走向國際創造了一個非常好的條件。

但大家也不要因此覺得通過美國FDA注冊審批容易，一定要注重和美國FDA的溝通，了解FDA評審人員思維背后的邏輯。這也是為什么國際大藥企都在FDA辦公所在地的馬里蘭附近設辦公室的原因，而且雇傭的負責人基本都是前FDA人員。

現在，越來越多的準備出海的中國創新藥企也在FDA附近設立了辦事處，榮昌生物也邀請了有十幾年FDA評審經驗的何洋博士負責這方面的工作。

FDA不會對藥企關上大門，如何提高企業出海成功率？

記者：2019年，美國FDA腫瘤學卓越中心主任曾經在一次重要會議上表態，美國歡迎中國的PD-1，哪怕只有中國的臨床試驗數據，只要質量好，肯定為其敞開大門。而且提到中國PD-1的價格低，能降低美國老百姓用藥的價格。但這次信達PD-1出海美國遇阻了，意味著FDA改變對來自中國的藥品評審規則了嗎？

何如意：美國FDA絕不會對中國企業關上大門，但通過這一案例，我們要清醒的認識到美國FDA對新藥審評的標準要求。

FDA審評藥品大的原則沒有變。FDA一直有一個核心的基本原則：新藥研發的臨床價值與公平性。

美國的新藥研發是高投入、高風險的游戲，所以需要一個高回報的環境，因此才有上市藥品的專利保護。

當然，藥品價格降低對患者很重要。但在美國上市的PD-1藥物已有六七個，而且還在專利保護期內時，再引入一批同靶點和同適應癥的沒有臨床優勢藥打價格戰，不利于營造一個良性的鼓勵創新的環境。

小分子藥的專利期仿制（突破專利）比較難。但是像抗癌靶向藥，只要是相同靶點，最后的效果是差不多的，所以跟隨者相對風險低、投入低。少量幾個這樣的藥可能還好，如果20，30個，可能上百個同類藥，情況就完全不一樣了。新藥研發的核心還是創造臨床價值呀。

如果沒有明確的會議紀要，沒有確定的FDA的規則指引，一個FDA官員在某個時間、某個場合的表態，作為企業決策的依據是不足夠的。

一定要緊跟FDA同類藥品的最新評審要求，溝通要有會議記錄。

記者：如果臨床試驗數據全來自中國，是否不會通過FDA審批？這是很多人的疑問。

何如意：如果藥品有臨床價值，能夠滿足未被滿足的臨床需求，即使臨床試驗數據都來自中國，去申報美國FDA仍然是可行的。

但臨床試驗設計需要體現美國的臨床價值。例如榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗，在中國進行了多個不同適應癥的臨床試驗。在研究了國際上所有的同靶點ADC藥物的研發情況及不同適應癥治療情況后，我們首選尿路上皮癌為申報美國FDA的突破口。因為在尿路上皮癌領域，維迪西妥單抗的臨床試驗數據比目前同靶點的其他藥品和所有其他療法都要好，有絕對臨床優勢。

最終，維迪西妥單抗在美國FDA申請了尿路上皮癌的“突破性療法”，2020年9月份獲批。

所以，即使是同靶點的藥品，臨床試驗數據都來自中國，也能根據臨床價值的優勢，通過FDA審批。有了臨床價值，FDA就可使用監管靈活政策加快有臨床價值的產品上市。

記者：獲批FDA“突破性療法”，就一定能上市嗎？維迪西妥單抗 license-out西雅圖基因26億美金，是否和獲批突破性療法有關？

何如意：沒上市之前，什么都有可能發生。但根據之前的案例，只要獲批FDA“突破性療法”的藥品，基本上都會獲批上市。FDA的高級官員和團隊會幫助企業設計臨床試驗，然后盡快將產品推向市場。

榮昌生物在維迪西妥單抗獲得FDA突破性療法認定后，與FDA就尿路上皮癌上市的要求進行了多次溝通，明確了用二期關鍵臨床試驗通過加速審批上市的通路。現在西雅圖基因已經接管了美國的這個Ⅱ期關鍵臨床試驗，以后會按照與FDA的共識，用中美Ⅱ期臨床數據，盡快申報尿路上皮癌在美國上市。

記者：維迪西妥單抗是選擇了不同的適應癥，如果同靶點、同樣的數據來源，同適應癥的藥品，還會通過臨床試驗設計的差異性上市嗎？

何如意：去年6月份，維迪西妥單抗在中國獲得CDE的“突破性療法”，適應癥是競爭性非常激烈的乳腺癌領域。

乳腺癌在全世界都是大的適應癥，國際各大藥企都有布局，比較扎堆，像非小細胞肺癌一樣。如何在這個領域里做到創新和差異性？

在研究了同靶點、同適應癥藥品的研發數據后——這些都是公開數據，我們把臨床試驗設計做了重大調整，調整為針對“HER2陽性存在肝轉移的晚期乳腺癌患者”。

首先，乳腺癌有肝轉移的病人病情是更嚴重的，臨床需求更大；其次，乳腺癌末期近50%的病人都存在肝轉移情況。根據這類病人的臨床急需申報的突破性療法，就有差異性了，最終獲批。

在靶點扎堆，適應癥相同的競爭下，還是可以通過設計臨床試驗方案獨辟蹊徑的。

記者：臨床試驗設計的差異性感覺使用的是“巧勁”。但感覺FDA還是反復強調需要來自全球多中心的數據，需要企業“死磕”提高通過審評的概率，有什么節省成本、提高效率的辦法嗎？

何如意：全球多區域的數據當然是重要的，也是基本的。不同區域的差異，不僅是人種的差異，而且醫師用藥習慣、評估標準，也都是不一樣的。

2月10日，美國FDA評審會中，有一張圖表顯示，中國大陸做“國際多中心”是最少的，缺乏這方面的經驗。其他亞洲地區圖表顯示比中國大陸多出很多倍，這些區域的臨床試驗結果也更容易被FDA審評官員認可。

所以，藥企在創新藥研發的早期，就盡早布局全球多區域多中心臨床試驗。例如，榮昌生物的RC118在澳大利亞開始一期臨床，這樣能節省至少半年時間，也滿足FDA多區域、多種族的要求；到二期擴展階段，加入美國和中國。

之前，大家都不關注亞太地區的臨床試驗，一談全球多中心，總是想到去歐洲、美國，但亞太區的臨床試驗，也是滿足美國FDA“全球多區域多中心”概念的。像香港，臺灣等亞太地區很早就加入國際多中心臨床試驗，積累了豐富的經驗，也獲得了FDA審評的認可。

亞太區不僅代表了多區域的原則，而且胃癌、鼻咽癌、肝癌，都是亞太群的高發病種，有極大的臨床需求。來自亞太區多發病種的臨床試驗，入組快，是提高效率的一個方法，美國FDA也會非常重視。

關鍵詞： 游戲規則