中國網/中國發展門戶網訊科學、技術與產業的發展，離不開社會、文化、經濟和政治等環境的支持。美國崛起為新型生物醫藥創新的世界領導者，是基于這些背景下的一系列深思熟慮、有意為之的公共政策的結果。如果脫離這些背景，科學、技術與產業的發展就變得過于簡單，也缺少應有的參考價值。現代醫藥產業起源并興盛于以德國為代表的歐洲國家，至今已有近200年；生物技術產業則以1976年美國的第1家生物技術公司，美國基因工程技術公司（Genentech，以下簡稱“基因泰克”）的誕生為標志，僅有幾十年歷史。醫藥產業由過去依賴化工技術為主進行的醫藥研發生產，逐漸轉變為依賴生物技術為主。隨著生命科學領域不斷突破，醫藥產業獲得了創新發展的機會，生物醫藥產業具有廣闊前景。美國并不是先天的領導者，探尋美國是在怎樣的歷史條件下，做了何種努力，才取代歐洲成為新型生物醫藥領域的創新領導者，這些成功經驗可以為實施創新驅動發展戰略下推進我國建設生物醫藥創新高地提供有益啟示。

(相關資料圖)

美國建設世界生物醫藥創新高地的實踐

把握機遇取代德國成為世界制藥中心奠定制藥產業基礎

醫藥產業從19世紀中葉的提取藥時代開始，發展至今已有170余年（表1）。現代醫藥產業始于19世紀末20世紀初，德國憑借世界領先的合成化學基礎以及發達的化工染料技術，最早嘗試化學藥品的大規模生產。乙酰苯胺、非那西丁、阿司匹林、巴比妥、普魯卡因、腎上腺素、胰島素、維生素相繼被開發上市，人類疾病治療因化學藥的誕生而出現了質的飛躍。在鼎盛時期，德國原料藥產量占到全球的80%。但伴隨兩次世界大戰沖擊，制藥中心逐漸從德國轉向美國。20世紀30年代中期，美國制藥公司還較為簡陋，大多生產一些“祖傳秘方”或“包治百病”的江湖膏藥。但美國制藥公司也逐漸開始建立實驗室，培養自身的科研能力，并開始和學術界交流合作。1941年，英國牛津大學團隊在美國洛克菲勒基金會的資助下來到美國，并得到美國政府的贊助和配合，把青霉素的產業化落地到美國。美國政府不僅提供市場、研究資金，還協調各部門的工作，調動了30多個實驗室、1000多位科學家和20多家制藥和化學公司來完成青霉素的開發生產，美國政府和軍方的支持讓美國制藥公司在國際競爭中搶占了先機。美國制藥經濟因青霉素的軍用、軍轉民用而繁榮。這是美國產業創新史上取得的大捷之一。經此，現代藥物研究領域“藥物發現”的典型流程得以建立，大量創新藥和制藥技術不斷涌現。

鏈霉素由美國默克公司（Merck，以下簡稱“默克”）成功開發，是第1個在明確目標指導下篩選得到的藥物，標志著美國的藥物開發與制造水平開始超越德國。默克、強生公司（Johnson&Johnson）、百時美施貴寶公司（Bristol Myers Squibb）、禮來公司（Eli Lilly and Company，以下簡稱“禮來”）、輝瑞公司（Pfizer Inc.）、雅培公司（Abbott）等一批美國制藥公司開始走到世界制藥業的前列，形成全球化銷售網絡，建立起競爭優勢并保持至今，夯實了美國制藥業的產業基礎。在美國利潤最高的行業排名中，藥物開發和制造由1929年的第16名升至1944年的第1名，這種領先持續了將近20年。至今，藥物開發和制造在美國仍是僅次于銀行的第二賺錢行業。

世界制藥中心由以德國為代表的歐洲國家到美國的這種轉移具有長期性，前后經歷了幾十年時間。在藥物開發投資方面，1990年，全球研究型制藥企業在歐洲的投資比在美國多50%；1997—2006年，在美國的投資比在歐洲多40%。在新藥上市方面，20世紀80年代，只有不到10%的新藥首次在美國推出；21世紀前10年，這一比例超過60%。

借助生命科學革命性突破奠定科學基礎

世界科學中心從19世紀的德國轉移到20世紀的美國。生命科學在1900—1976年期間發生了革命性突破，科學家基本完成對遺傳物質脫氧核糖核酸（DNA）的認識，揭開了其雙螺旋結構模型，并開發出一整套工具，使得對基因進行排序、克隆和操縱成為可能，現代分子生物學因此誕生。經統計，63位科學家在這個科學突破過程中發揮了重要作用，美國科學家就有37位，其中8位是兩次世界大戰期間逃往美國并取得美國國籍的科學家，占比近60%。例如，1937年，德國科學家德爾布呂克（Max Ludwig Henning Delbrück）受到第二次世界大戰和當時德國政治氛圍的影響，在美國洛克菲勒基金會的資助下，從德國前往美國加州理工學院學習，后加入美國國籍。1940年，意大利科學家盧瑞亞（Salvador Luria）受到第二次世界大戰影響逃往美國，后加入美國國籍。兩人合作使用噬菌體研究細菌遺傳學，證明細菌變異是基于基因突變，并獲得諾貝爾獎。接著，美國科學家發現細菌抵抗噬菌體的限制修飾系統、發明噬菌體展示技術，2項研究均獲得諾貝爾獎，且重組蛋白藥物與單克隆抗體藥物就是基于這2項關鍵技術得以開發。美國約翰霍普金斯大學的科學家摩爾根（Thomas Hunt Morgan），建立起以果蠅為模式動物的遺傳學研究方法，揭示了染色體是基因的載體，獲得諾貝爾獎。摩爾根還為美國大學培養了眾多基因研究領域的優秀科學家。破解DNA結構、遺傳密碼、基因復制機制與分離各種工具酶等分子生學領域的關鍵知識和技術，大量研究成果都是美國科學家的貢獻。

得益于基礎科學激進式的創新，美國生物學家于1976年率先成立了全球首個專注于制藥的生物技術公司基因泰克，并于1978年實現了生物技術首次商業化應用。同時期，美國誕生了大量生物技術公司，把生命科學領域的重要科學突破轉化為技術和產品。美國為建立世界生物醫藥創新高地邁出關鍵一步，奠定了堅實的科學基礎。20世紀70年代初至90年代中期，美國頂尖生物醫藥公司的研發水平，從約占歐洲的50%增加到歐洲的3倍多，美國真正取得世界醫藥創新領先地位。

美國的成功有三大基礎。①經濟增長。1790—1930年，得益于工業化的推動，美國經濟以年均4%的速度穩定增長，為科學發展奠定了良好基礎。1913年，美國洛克菲勒基金會成立，對資助研究人員開展研究交流發揮了重要支持作用。②設立研究型大學。19世紀晚期，借鑒德國模式，美國成立了約翰霍普金斯大學和芝加哥大學，這兩所重要大學與其他大學唯一不同的是建立了研究導向的研究生院，促使科學研究職業化。③重視基礎研究。1945年，美國科學研究與發展局的主管范內瓦·布什（Vannevar Bush）提交《科學：無盡的前沿》，提醒美國科學研究沒有止境，以此敦促美國政府繼續開拓科學研究新領域。隨后，第34任美國總統艾森豪威爾（Dwight David Eisenhower）的科學顧問也極力鼓勵他重視科學教育和科學職業。

為新興生物技術發展制定寬松政策營造創新環境

美國為生物技術研究提供了較為寬松的環境，幫助美國超越歐洲奠定了優越的創新環境。①實驗開展。20世紀70年代，英國、法國等歐洲國家都出臺了嚴格限制生物技術研究的法規，而美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）出臺的研究指導方針僅限制聯邦政府資助的DNA重組實驗，基因泰克的研究屬于私人資助的研究，不在受限之列，一些有志于此新興領域的研究人員紛紛選擇到美國發展。例如，因荷蘭政府反對DNA重組實驗，荷蘭籍科學家赫伯特·海尼克（Herbert Heyneker）便加入了基因泰克，為后來基因泰克的拳頭產品人胰島素的研發成功發揮了不可替代的作用。②公司合并。歐洲的法規也極大地限制了制藥公司的合并，20世紀70年代后，歐洲公司在該行業開始全球化時難以達到所需的規模。③藥物定價。歐洲對藥品價格進行嚴格地控制，而美國1983年出臺了《孤兒藥法案》。1985年，基因泰克研發的注射用促生長素獲得了孤兒藥身份，獲得了長達7年的市場專賣權以及高額的稅收抵免。④知識產權。強調知識產權保護在生物技術領域十分重要，作為一個全新的開創性領域，專利對于吸引投資有著舉足輕重的作用。美國最高法院在查克拉巴蒂案中的最終裁決，打破了生命體不能授予專利的規定，是生物技術法律的奠基石、生物技術商業化的重要里程碑，不但為生物世界的專利申請敞開了大門，還為生物技術的商業化鋪平了道路。

打造生命科學創新系統為創新奠定機制基礎

建設創新系統。創新系統參與者定位清晰、高度互補、不可或缺。①NIH代表政府資助生命科學基礎研究，同時為小企業提供早期應用研究資金。2019年，美國國會為NIH提供了391億美元預算。NIH超過80%的資金通過近5萬筆競爭性贈款授予每個州和世界各地2800多所大學、醫學院和其他研究機構的43萬名研究人員。NIH的小型企業創新研究計劃（SBIR）和小型企業技術轉讓計劃（STTR），是初創公司非稀釋性資本的絕佳來源，這2項計劃共資助了2000家小型企業。2007年和2009年，NIH的STTR計劃資助的2個研究項目，研發出“含有修飾核苷的RNA及其使用方法”等技術，為基于信使核糖核酸（mRNA）的新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗成功上市奠定了基礎。②大學負責生命科學知識突破，同時注重產學合作。大學在美國的生命科學創新體系中發揮著關鍵作用。2015年，美國大學在研發方面投入了688億美元，其中56.5%用于以生命科學為導向的研究。同年，美國大學在醫學和健康研究方面投資了86億美元，占美國當年在該領域所有投資的5.5%。NIH資助下的大學，在醫學創新過程中發揮著更加專業和先進的作用，通常會助力產生更先進的新藥物。產學合作也發揮著越來越重要的作用。藥物創新非常依賴科學突破，有許多公司資助大學研究。2017年，生物醫藥公司向美國50個州的大學提供了超過25億美元的研究資金。③大小企業合作承擔應用研究和開發活動，同時進行大量投資以確保新藥上市。美國的生命科學創新部門由大型成熟公司和小型初創公司組成，有2/3的美國制藥公司是初創公司。禮來和基因泰克開創了這種新型合作模式，填補了生物醫藥科研領域和工業領域的空白，將初創生物技術公司領先的技術和大型成熟藥企雄厚的資金實力、臨床開發能力、大規模生產能力、注冊上市經驗、經銷網絡、成熟供應鏈等相結合，加速創新藥上市。美國新藥開發的50%以上由初創公司完成，這些公司的研發強度極高，一般生物醫藥公司將其收入的20%投資于研發，初創企業的研發投入占比甚至高達62%。

通過拜杜法案激活美國生命科學創新系統。拜杜法案的精髓在于形成了廣泛的政治共識，即市場力量可比政府更好地將政府資助的技術商業化。促進大學把產生的知識有效地轉移到私營部門，以便將其發展為適銷對路的創新成果，大學與工業界開始有動力緊密合作，提高了政府基礎研究投入的績效。由于把大學發明推向市場，美國每天大約會推出3家新的初創公司和2種新產品。自1980年拜杜法案頒布以來，學術技術轉讓活動已為11000多家美國初創公司和200多種藥物和疫苗的開發作出了貢獻。以新冠核酸疫苗成功研發為例，2006年，就職于美國賓夕法尼亞大學（以下簡稱“賓大”）的生物化學家卡里科（Katalin Karikó）和免疫學家魏斯曼（Drew Weissman）創立了納克斯公司（RNARx），主要開發修飾mRNA的技術。納克斯公司前后得到美國NIH的STTR計劃共2筆近90萬美元的資助。他們發現，將mRNA的尿苷（U）替換為假尿苷（ψ）可以逃逸細胞的免疫監測，這是開發mRNA疫苗的關鍵技術之一，并申請了相關專利。賓大于2010年將專利獨家授予了美國一家實驗試劑供應公司Cellscript，獲得30萬美元專利授權費。美國莫德納公司（Moderna）和德國生物新技術公司（BioNTech）開發的新冠核酸疫苗均需使用這個專利技術，因此Cellscript能從美國莫德納公司和德國生物新技術公司的轉授許可中獲得數億美元的收入。

啟示與建議

瞄準方向，把握生命科學新一輪革命性突破的機遇

加大投入力度，奠定科學基礎。生命科學新一輪革命性突破主要基于數字技術、細胞和基因技術。基因組的研究帶來精準靶向藥物新時代，傳統的通用藥物類似第二次世界大戰時的“傻瓜”炸彈，人類與腫瘤的大戰由以手術為代表的“冷兵器”時代進入以基因免疫療法為代表的“精準制導”時代。人工智能（AI）、CRISPR基因編輯和生物制品制造等一系列新的生物醫學技術正在改變新藥的發現、開發和臨床試驗方式，而基礎研究薄弱是我國生物醫藥領域的重大短板。為建設生物醫藥創新高地，必須貢獻大量“從0到1”的成果，得到世界科學界的尊重認可。2021年，我國政府在所有自然科學領域基礎研究的投入為1679億元人民幣，僅相當于美國NIH在2022年對生物醫學領域基礎研究的投入。從美國生物醫藥創新體系來看，政府和企業對生命科學基礎研究的投資，具有很強的互補性。通過基礎研究才能了解疾病發生、發展、傳播的基本過程，識別疾病的生物標記物，為新藥、新檢測方法、新設備等發明創造提供平臺。政府若對基礎研究資助不足，平臺就無法搭建，對企業進行投資的帶動就更加有限。因此，我國在生命科學領域基礎研究的投入還需大力增加，才能奠定科學基礎。

完善應用模式，轉化數據優勢。歐洲和美國收集并使用患者數據進行研究十分困難，我國應抓住機會，大力推動數據驅動的生物醫藥創新。推動醫療機構臨床數據互聯互通，建立合理模式讓數據在研究機構、公司、行業主管部門間順暢流動。充分發揮國內龐大人群基因組數據和臨床數據的獨特優勢，使用大數據訓練AI生物制藥算法。為全球共享部分基礎平臺式的資源，吸引國外基因研究公司及人才來中國發展。將潛在數據優勢轉化為我國生物醫藥產業創新突破的關鍵。

堅定信心，發揮好經濟社會基礎和良好政策環境的支撐作用

依托社會經濟，提升社會參與。改革開放40年來，我國國內生產總值（GDP）以年均接近兩位數的速度增長，2020年突破100萬億元，占世界經濟的比重從1978年的1.8%提高至2020年的17%。我國充分利用后發優勢，降低創新成本和風險，實現高速增長，創造利潤，積累資本。人民物質文化生活水平顯著提高，國內政通人和，開放包容，具備吸引全球人才前來發展科學事業的社會經濟基礎。雖然歐洲的制藥及生命科學領域因一些原因被美國超越，但仍具有強勁的實力。世界排名前50的生命科學大學中，有16所位于歐洲。世界上50%的生物技術公司集中在法國、德國、瑞士和英國。在利用病毒載體和小干擾RNA（siRNA）等技術的新興治療領域具有巨大潛力。借鑒美國洛克菲勒基金會在資助全球科學家、跨國交流中起到的重要作用，建議鼓勵有能力的企業、企業家等社會人士設立基金、獎金，不限于資助中國的科學家，包括歐洲等全球科學家來中國發展生命科學事業。通過國際合作交流，促進全球科研人員互補優勢，共同攻克科學和產業難題。

優化政策環境，鼓勵創新發明。1990—2020年，我國人均GDP增長了37倍，增速遠超世界其他國家，例如美國為4.3倍、印度為7.5倍。哈佛商業評論的相關研究表明，生活水平的快速提升使得我國人民從心理層面上特別珍愛創新，采用創新的速度和規模是全球任何地方無法比擬的。①加強公眾科普。2015年起，我國出臺了一系列鼓勵創新的政策，醫療醫藥創新步伐加快。然而，網絡上目前關于干細胞、基因治療、免疫細胞治療的宣傳層出不窮，魚龍混雜，缺乏系統性和科學性的宣傳門戶，大眾對這些生物醫學新興領域的認識十分混亂，不利于市場健康發展。要普及公眾的干細胞、基因療法、免疫細胞療法的知識與醫療常識，提高公眾的鑒別能力，幫助公眾理解先進技術，不要盲目跟風或偏信宣傳成果，本著科學理性的態度對待相關治療，避免盲目醫療。通過打造線下綜合展示館和線上應用程序（APP）、官方網站等方式，宣傳相關科學知識及目前的臨床應用情況。可以參照或申請授權將國際認可的干細胞、基因治療、免疫細胞治療等權威網站內容翻譯成中文，向大眾普及相關知識。②完善監管政策。面對新技術的不確定性，可借鑒美國在重組DNA時代的做法，監管政策要基于“鼓勵創新”的原則而建立。通過建立機制，允許醫藥研究開發機構與監管機構，就醫藥的技術和科學期望進行交流，掃清某些臨床試驗障礙，在一定程度上幫助簡化藥物審查過程。

創新做法，提升生物醫藥產業基礎

創新攻關計劃，提升產業基礎。我國醫藥產業起步晚，產業結構不完善，缺乏成規模的大型醫藥企業，臨床開發能力、注冊上市經驗、生產制造能力、經銷網絡、供應鏈等均是我國短板。通過對美國奠定醫藥產業基礎的分析表明，美國雖未有法律條文規定，卻有一套事實上廣泛實行的產業政策。美國政府為滿足軍方需求而開展的一場青霉素的產業化運動，為美國醫藥企業快速跨越式發展提供了絕佳路徑。政府出資并組織協調研究機構、企業來完成青霉素的開發生產，集中刺激了研究機構研發潛力、企業的開發制造能力、培養了研究機構和企業的合作習慣，最后企業獲得了可觀盈利，積累了投資創新的資金，鍛煉了人才，夯實了產業基礎。我國舉步不前的醫藥產業也需要一次這樣的強化經歷。我國青蒿素的成功研發就是基于一場動員全國力量的緊急計劃“523”項目，但是礙于當時我國醫藥產業基礎過于薄弱，最后還是和瑞士諾華公司（Novartis）合作才得以上市，我國企業產業并未得到提升。如今，我國醫藥產業已有一定基礎，建議開展一次目標明確的攻關計劃，類似于青霉素、青蒿素的具體目標，達到強化提升產業基礎的作用。

靈活稅收政策，助力初創企業。創新型初創企業是一個國家生命科學產業活力的重要貢獻者。目前，利用稅收促進創新的主要機制是研發稅收抵免，這種方式支持的主要是已經實現了創收的較為成熟的創新公司，而不是需要進行大量研發支出，還未實現創收的初創公司。初創公司通常難以籌集資金來跨過“死亡之谷”。建議創新對初創公司的稅收激勵方式，使這些公司能夠得到真正的幫助。

重點突破，增強生命科學創新系統效用

生物醫藥產業依賴于生命科學基礎研究的激進式創新，創新系統任何組成部分的缺位或者連接不暢都會導致運轉不靈，降低創新績效。除持續增加研發投入，創新引擎的結構也需要重點完善。我國還沒有類似美國NIH這樣專門、專業化資助生物醫學研究的渠道和機制。目前，政府對生物醫學研發的資助分散在科學技術部、中國科學院、國家發展和改革委員會、教育部、國家自然科學基金委員會、國家衛生健康委員會等眾多部門，缺乏統一規劃和資助機制。科研經費由政府部門一手操辦，而不是由獨立的學術機構承辦，生物醫學學科廣泛，通常只有數名項目人員組織項目立項、評審，不盡合理。在這種情況下，資助的效果必然會大打折扣。因此，生態系統的第一環就存在較大問題，應重點改革完善。建議設立國家生物醫學資助機構，領導和支持科學家廣泛開展生物醫學研究，并借鑒美國NIH的SBIR和STTR計劃的做法，在統一的資助機制下，內設對初創企業資金支持的機制。推動研究成果轉化，創造擁有自主知識產權的世界一流科研成果。生物醫藥創新具有高風險性，通過公共資金做大分母，幫助本領域創新創業者奠定開端，為市場篩選出有望轉化的項目，再由社會資本投資，形成公私合作的機制，順應生命科學產業創新規律，提高政府投入績效。

（作者：馬曉玲，中國國際經濟交流中心；《中國科學院院刊》供稿）

關鍵詞： 美國國立衛生研究院 生命科學