年輕血液能否誘導衰老組織的再生?能否促進衰老器官的“年輕化”?

近日，中科院動物研究所研究員劉光慧課題組、研究員曲靜課題組，中科院北京基因組研究所研究員張維綺課題組等合作發表于《細胞—干細胞》的研究證實，上述想法并非“無稽之談”。

研究者通過構建異體共生模型，使年老小鼠和年輕小鼠的血液“互通互換”。5周后，年老個體多個組織的衰老標志物顯著降低。

兩兩配對，異體共生

對于一批長到兩歲(相當于人類65~70歲)的小鼠而言，一定沒想到有生之年還能“重返青春”。

年輕和年老小鼠兩兩配對，研究人員為其構建了異體共生模型。簡言之，就是通過外科手術，將兩個不同年齡、不同健康狀態的動物連接到一起，使它們分享共同的血流。這種共享循環系統的模型最早由法國動物學家Paul Bert于1864年提出，旨在研究血液中哪種物質會影響健康。

異體共生模型一旦建立，血液便可相互貫通。理論上講，全身的器官和組織都可以受到“異體共生”的影響，但為了便于科學聚焦，研究人員主要選取腦、肝臟、骨骼肌、皮膚、骨髓、脾臟及外周血7種組織器官進行深入解析。

“重返青春”和“少年老成”

利用單細胞轉錄組測序技術，研究人員揭示了由異體共生引起的年老和年輕個體細胞“年齡”的全景變化規律。

研究發現，血液交換后，年老小鼠呈現出典型的“年輕化”改變。這主要表現為衰老組織微環境的改善及相應干細胞的激活。也就是說，年輕的血液環境激活了年老小鼠骨髓、皮膚等組織器官中已經老化、受損、衰竭的干細胞。

其中，反應最強烈的細胞類型之一是骨髓中的造血干細胞。在持續不斷的年輕態血液“浸泡”下，年老造血干細胞的基因表達特征變得更接近于年輕狀態。

另一方面，年輕小鼠這邊卻略顯辛酸。原本正是精力旺盛、活力無限的年齡，卻呈現出一種違和的“老成”——不同器官、組織和細胞類型呈現出加速衰老的特征。

“結合差異基因表達、核心調控轉錄因子和細胞—細胞間通信分析等方法，我們發現了一系列以表觀調控基因YY1以及細胞趨化因子CCL3為代表的造血干細胞衰老調控因子。”論文共同第一作者，中科院動物研究所、北京干細胞與再生醫學研究院研究員馬帥對《中國科學報》說。

他表示，正是由于發現了這些“延緩衰老”的基因密碼，未來能夠針對這些調控因子設計相關的干預策略，或許可以幫助人們延緩衰老、預防老年疾病的發生。當然，這將面臨許多挑戰和問題。

年輕“壓力”讓年老小鼠不再“躺平”

在異體共生系統中，必須要提的還有隨著血液交換流動的細胞。就好比在兩塊土地間打通了河流，種子會隨之流動一樣，兩個個體間的細胞也許會彼此交換，到達各個組織器官。

那么，究竟是血液環境的改善，還是年輕小鼠細胞的到來，使得年老小鼠變“年輕”了呢?

再進一步，是血液大環境改善后，年老小鼠本身的細胞由于得到了滋養而變得更具活力，還是“外來和尚”使年老小鼠細胞因“壓力”或“危機”而奮發圖強呢?又或者是年老小鼠本身的細胞選擇“躺平”，只靠外界血液環境和外來的年輕細胞得到組織器官“年輕化”的結果?

這些細胞間的相互作用復雜多變，必須通過精巧的實驗設計和技術手段才能探尋一二。

“我們用CD45.1和CD45.2兩種不同基因型為標記，區分異體共生年老和年輕小鼠的細胞。我們不僅通過流式技術分析了不同基因型個體來源的造血免疫細胞，還進一步構建了CD45不同基因型小鼠異體共生的單細胞轉錄組圖譜。”論文共同第一作者、首都醫科大學宣武醫院研究員王思說。

研究結果顯示，異體共生系統中，外周血和脾臟細胞的互通程度較高;而骨髓中的造血干細胞互通程度卻很低，年輕個體中的造血干細胞僅有不到1%來源于年老個體，年老個體中來源于年輕個體的細胞也少于5%。

“這提示，年老小鼠的骨髓造血干細胞發生了一種受到年輕血液影響后的內源性變化。”馬帥說，“此外，除了造血免疫系統，年老個體的外周實體組織也會被年輕血液‘年輕化’。”

值得一提的是，研究人員還發現，Gilz這個具有抗炎活性的因子，在不同組織細胞中的表達改變可能是系統衰老和年輕化的關鍵調控因素。

“輸血續命”不可取

“該研究從系統生物學角度揭示了衰老的生物學機制，也為建立衰老的科學評估方法、尋找衰老的干預靶點及干預策略提供了重要的數據資源和線索，在科學防控人口老齡化方面具有廣闊應用前景。”第三軍醫大學大坪醫院(陸軍特色醫學中心)神經內科主任王延江教授表示。

同濟大學生命科學與技術學院副院長岳銳教授表示，“該研究為深入理解異體共生系統中衰老和年輕化機制提供了寶貴的單細胞資源，同時為干預和延緩機體衰老提供了一系列潛在新靶點。”

作者指出，該研究中的“血液互換”和“輸血”是兩種概念，目前并沒有明確證據表明，輸入年輕血液可以延長動物或人的壽命，這種做法也是不可取的。

即便是異體共生實驗，該研究也僅深入解析了小鼠的7個組織器官，這與人們通常理解的全身試驗還有較大差距。從小鼠到人體，從分子機制到干預手段開發以及臨床試驗，還有很長的路要走。(劉如楠)

關鍵詞： 年輕血液 衰老組織衰老器官 衰老標志物 單細胞轉錄組測序技術